Действующие вещества - leflunomide

Молекулярная масса — 270,2.ФармакологияФармакологическое действие противоревматическое, иммунодепрессивное, антипролиферативное, противовоспалительное. Механизм действия обусловлен ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, участвующего в синтезе пиримидинов.ФармакокинетикаПосле приема внутрь лефлуномид метаболизируется в активный метаболит А77 1726 (далее обозначаемый как М1), который обуславливает действие препарата in vivo.

Лефлуномид в плазме крови выявляется в следовых количествах, поэтому при фармакокинетических исследованиях определялись концентрации М1.После приема внутрь Cmax достигается через 6–12 ч. Время полужизни в плазме длительное (Т1/2 около 2 нед). Для быстрого достижения равновесной концентрации М1 в плазме крови в клинических испытаниях использовалось применение нагрузочной дозы препарата по 100 мг в течение 3 дней.

Показано, что без предварительной нагрузочной дозы концентрация М1 в плазме достигает равновесных значений в течение 2 месяцев. Результирующие концентрации М1 в плазме крови, определяемые после приема нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни М1 являются дозозависимыми.

Определение фармакокинетических параметров М1 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг в день (предварительные нагрузочные дозы – 50, 100 и 100 мг соответственно) у больных ревматоидным артритом (n=54). Через 24 ч после нагрузочной дозы концентрации М1 составляли 4,0±0,6; 8,4±2,1 и 8,5±2,2 мкг/мл соответственно; через 24 ч после приема терапевтических доз и в состоянии равновесия – 8,8±2,9; 18±9,6 и 63±36 мкг/мл.

Биодоступность таблетированной формы лефлуномида — 80%. Совместный прием внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает существенного влияния на уровень М1 в плазме крови.М1 имеет низкий объем распределения (0,13л/кг) и высокую степень связывания с плазматическим альбумином (>99,3%) у здоровых пациентов. Показано, что связывание с белками является линейным при терапевтических концентрациях.

Уровень несвязанной фракции М1 несколько выше у больных ревматоидным артритом и приблизительно удваивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение этих повышений неизвестны.Лефлуномид метаболизируется до одного главного (М1) и нескольких второстепенных метаболитов. Из второстепенных метаболитов только 4-трифторметилаланин (ТФМА) количественно определяется у некоторых пациентов в низких концентрациях.

Родственные соединения редко определяются в плазме. В настоящее время не выявлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vivo и in vitro можно предположить участие в этом процессе гастроинтестинальной стенки и печени. Специфические ферменты метаболизма лефлуномида не выделены, однако показано участие цитоплазматической и микросомальной фракций клеток печени в метаболизме соединения.

Активный метаболит М1 выводится как путем последующего метаболизма и экскреции почками, так и посредством прямого выведения с желчью. В 28-дневном исследовании путей выведения соединения (n=3), с использованием однократной дозы радиоактивно меченного препарата, показано, что около 43% радиоактивной дозы выводится с мочой и 48% — с фекалиями.

Последующий анализ образцов показал, что основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты М1. Основным метаболитом в фекалиях являлся М1. Из этих двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 ч, после чего доминировал второй путь экскреции. В исследовании с в/в введением М1 клиренс был равен 31 мл/ч.

В малых исследованиях с использованием активированного угля (n=1) и колестирамина (n=3) для облегчения выведения ЛС значения Т1/2 М1 из плазмы in vivo снижались с более чем 1 недели до приблизительно 1 дня. Сходные снижения Т1/2 наблюдались у группы добровольцев (n=96), участвовавших в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание из желчи вносит основной вклад в поддержание длительного Т1/2 М1 из плазмы.

Исследования, проводимые при применении гемодиализа и амбулаторного перитонеального диализа, показывают, что М1 не диализируется из плазмы и перитонеальной жидкости.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовДостоверных половых и возрастных различий в фармакокинетике М1 in vivo не выявлено.Популяционный фармакокинетический анализ в Фазе III исследований показывает, что у курильщиков клиренс возрастает на 38% по сравнению с некурящими; однако нет различий в клинической эффективности (лефлуномида) у курящих и некурящих.

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе или лабораторном перитонеальном диализе (n=6), после однократного приема ЛС не выявлено значимого влияния на уровни циркулирующего М1. Фракция несвязанного М1 была практически удвоена, но механизм этого возрастания не известен. В свете того, что почки участвуют в процессе выведения препарата и при отсутствии адекватных исследований при применении лефлуномида у больных с почечной недостаточностью, следует соблюдать осторожность при назначении лечения этим препаратом.

Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику М1 не были проведены. Принимая во внимание метаболизм лефлуномида в активные метаболиты, роль печени в элиминации и рециркуляции в организме лекарств, возможный риск возрастания гепатотоксичности, применение лефлуномида у больных с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильностьВ двухлетних исследованиях на крысах канцерогенность лефлуномида не была выявлена при пероральных дозах, вплоть до максимально переносимой — 6 мг/кг (приблизительно 1/40 максимальной системной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Однако в двухгодичных исследованиях на мышах-самцах наблюдалось увеличение случаев образования лимфомы при максимальной исследованной пероральной дозировке 15 мг/кг (1,7-кратной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое повышение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при возрастающих дозах, начиная с 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Значение этих данных относительно клинического использования лефлуномида не определено.

Лефлуномид не проявлял мутагенности в тесте Эймса, тесте внепланового синтеза ДНК и/или тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo и в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков in vivo.

Однако 4-трифторметиланилин (ТФМА), второстепенный метаболит лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте Эймса и в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro. ТФМА не показал кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo или цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайского хомячка in vivo.

Лефлуномид не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозировках до 4,0 мг/кг (ориентировочно 1/30 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).Клинические испытанияЭффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 3 контролируемых испытаниях. Облегчение симптоматики оценивалось с помощью Критерия ответа ACR20, который является комплексом клинических, лабораторных и функциональных исследований при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов).

«ACR20 респондером» является пациент с РА, у которого наблюдается 20% или более улучшение при оценке числа болезненных/воспаленных суставов и в 3 из следующих 5 критериев: общей оценки состояния врачом, общей оценки состояния пациентом, показателя инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQModified Health Assessment Questionnaire), визуального аналога болевой шкалы и показателя СОЭ или концентрации С-реактивного белка.

«ACR20 респондером в конечной точке» является пациент, у которого на момент окончания исследований наблюдалось 20% или более улучшение по указанным выше параметрам. Задержка в прогрессировании структурных повреждений суставов в сравнении с контролем определялась с помощью шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей/запястий и переднего отдела стоп.

Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес.В клинических испытаниях MN302 в Европе были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7,5 до 15 мг в неделю (n=498).

10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 52 нед.Результаты клинических испытанийПо данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке, количество больных РА с улучшениями при лечении лефлуномидом было статистически достоверно выше в сравнении с ответом на плацебо: 41% и 18% соответственно в группе US301, 49% и 28% соответственно в группах MN301/303.

По этой модификации Критерия ответа ACR20 эффективность лечения была стабильной с течением времени и составляла через 6 мес 41%, а через 12 мес — 49%. Достоверных различий в эффективности лечения между лефлуномидом и метотрексатом и между лефлуномидом и сульфасалазином не выявлено.По основной модификации ACR20 статистически значимый эффект лечения лефлуномидом у группы US301 в сравнении с плацебо определялся уже через 1 мес после начала терапии (38 и 20% соответственно), достигал максимума и стабилизировался на 3–6 мес (50–55 и 26–30% соответственно) и практически не изменялся в течение последующих 6 мес.

В таблице 1 представлены в сравнении количества (в % от общего числа) ACR20, ACR50 и ACR70 отвечающих пациентов с РА, у которых наблюдалось, соответственно, 20, 50 или 70% интегральное улучшение по исследуемым параметрам (табл. 2).Таблица 1Сравнительные результаты клинических исследований лефлуномида

Исследуемая группа	Критерий ответа
	ACR 20%	ACR 50%	ACR 70%
Плацебо-контролируемыеисследования
US301 (12 мес)
лефлуномид (n=178)	52,21	34,31	20,21
плацебо (n=118)	26,3	7,6	4,2
метотрексат (n=180)	45,6	22,8	9,4
MN301 (6 мес)
лефлуномид (n=130)	54,62	33,12	10,02
плацебо (n=91)	28,6	14,3	2,2
сульфасалазин (n=132)	56,8	30,3	7,6
Плацебо-неконтролируемыеисследования
MN302 (12 мес)
лефлуномид (n=495)	51,1	31,1	9,9
метотрексат (n=489)	65,2	43,8	16,41 p3 ВГН (n, %)Возврат к ≤2 ВГН:	8 (4,4)8	3 (2,5)3	5 (2,7)5	2 (1,5)2	1 (1,1)1	2 (1,5)2	13 (2,6)12	83 (16,7)82
Время подъема0-3 мес4-6 мес7-9 мес10-12 мес	611-	111-	131-	2---	1---	2---	71-5	2734166
АСТ >3 ВГН (n, %)Возврат к ≤2 ВГН:	4 (2,2)4	2 (1,7)2	1 (0,6)1	2 (1,5)2	0-	5 (3,8)4	7 (1,4)5	29 (5,8)29
Время подъема0-3 мес4-6 мес7-9 мес10-12 мес	211-	11--	-1--	2---	----	41--	31-3	10118-*-только 10% пациентов в MN302 принимали фолат. Все пациенты в US301 получали фолатУровень активности АЛТ должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности и в начале контролироваться с месячными интервалами, затем, при стабилизации, интервалы определяются по индивидуальной клинической ситуации. Рекомендуется следующее руководство регулирования дозировки или прерывания терапии, основывающееся на опасности и продолжительности подъема значения активности АЛТ: при постоянном повышении активности АЛТ >2-кратной ВГН, снижение дозы до 10 мг/день может позволить продолжить прием лефлуномида. Если, несмотря на снижение дозировки, подъем активности АЛТ продолжает сохраняться в границах >2-кратной, но ≤3-кратной ВГН при желательности продолжения лечения рекомендуется проведение биопсии печени. Если повышение >3-кратной ВГН длительно сохраняется, несмотря на снижение дозировки, терапию лефлуномидом следует прервать, назначить прием колестирамина и, при необходимости, повторить прием колестирамина (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).Наблюдались отдельные случаи повышения активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.Доклиническая стадия заболевания печениВ связи с фактом вероятного риска усиления токсического действия на печень, ролью печени в активации, выведении и рециркуляции лекарств, применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с существенным нарушением функций печени или инфицированных вирусами гепатита B или C. МалигнизацияРиск малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает с применением некоторых ЛС с иммунодепрессивным действием. Лефлуномид обладает возможностью иммунодепрессивного действия. В клинических испытаниях с применением лефлуномида не наблюдалось увеличения частоты малигнизации или возникновения лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения возможного риска проявления этих процессов необходимы более широкие и длительные исследования. Методика выведения препаратаРекомендуется следующая методика выведения препарата, позволяющая достигать его неопределяемого в плазме уровня (менее чем 0,02 мг/л или 0,02 мкг/мл) после прекращения лечения лефлуномидом:1) прием колестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме);2) контролировать меньшие чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл) уровни М1 в плазме 2 независимыми тестами по меньшей мере 14 дней. Если плазменные уровни выше чем 0,02 мг/л, необходим дополнительный прием колестирамина.Без применения методики выведения плазматический уровень М1 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение 2 лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.Применение при беременности и кормлении грудьюЛефлуномид может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. Лефлуномид обладал тератогенностью при пероральном введении крысам во время органогенеза в дозе 15 мг/кг (в основном анофтальмия или микрофтальмия и внутренняя гидроцефалия). Системная экспозиция у крыс при этой дозе составляла приблизительно 1/10 уровня экспозиции, основанной на AUC, у человека. При этих условиях лефлуномид также вызывал снижение веса тела самок и усиление эмбриолетальности и снижение веса плодов выживших новорожденных. У кроликов пероральное введение лефлуномида в дозе 10 мг/кг во время органогенеза приводило к образованию сращенных диспластичных сегментов грудины. Уровень экспозиции при этой дозе был практически равен максимальному уровню экспозиции, основанной на AUC, у человека. При дозе 1 мг/кг лефлуномид не проявлял тератогенности у крыс и кроликов. При воздействии на самок-крыс лефлуномидом в дозе 1,25 мг/кг, начиная за 14 дней до скрещивания и кончая завершением лактации, наблюдается снижение выживаемости потомства более чем на 90%. Уровень системной экспозиции при дозе 1,25 мг/кг был около 1/100 уровня экспозиции у человека, основанной на AUC.Применение у женщин детородного возраста. Адекватных и строго контролированных исследований по оценке действия лефлуномида у беременных женщин проведено не было. Однако основываясь на данных исследований на животных, лефлуномид может повышать риск гибели плода при приеме в период беременности. Женщинам детородного возраста нельзя начинать лечение лефлуномидом до исключения беременности и (или) подтверждения использования надежной контрацепции. Перед началом лечения лефлуномидом пациентки должны быть в полном объеме проконсультированы о потенциальной серьезной опасности для плода.Пациентки должны быть предупреждены, что при любой задержке наступления менструации или другой причине, предполагающей беременность, они должны немедленно известить врача для прохождения теста на беременность, и, при положительном результате, врач и пациентка должны обсудить риск для беременности. Вероятно, что быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при использовании методики выведения препарата, при первой задержке менструации, сможет снизить риск применения лефлуномида для плода.Всем женщинам детородного возраста после прекращения лечения лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру выведения препарата. Женщинам, проходящим лечение лефлуномидом и желающим забеременеть, необходимо прервать прием препарата и пройти процедуру его выведения, включающую подтверждение снижения уровня метаболита М1 в плазме ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Полагают, на основании данных исследований у животных, что при концентрации активного метаболита М1 в плазме человека ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) риск минимизирован. Категория действия на плод по FDA — X.Кормление грудью. Лефлуномид нельзя применять при кормлении грудью. Неизвестно, выделяется ли лефлуномид с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в молоко кормящих женщин, существует вероятность возникновения под влиянием лефлуномида серьезных неблагоприятных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Однако решение о начале лечения лефлуномидом или продолжении грудного вскармливания должно приниматься с учетом важности препарата для матери.Побочные действия вещества ЛефлуномидПобочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).Таблица 4Побочные действия лефлуномида Системы организма Частота побочных реакций, % Все исследования Плацебо-контролируемые исследования Плацебо-неконтролируемые исследования MN301 и US301 MN 302 Лефлуномид, n=13391 Лефлуномид, n=315 Плацебо, n=210 Сульфасалазин, n=133 Метотрексат, n=182 Лефлуномид, n=501 Метотрексат, n=498 Организм в целом Аллергические реакции 2 5 2 0 6 1 2 Астения 3 6 4 5 6 3 3 Гриппозный синдром 2 4 2 0 7 0 0 Инфекции 4 0 0 0 0 0 0 Случайная травма 5 7 5 3 11 6 7 Боль 2 4 2 2 5 1 . Действующие вещества Рейтинг статьи: Комментарии: Оставить комментарий Добавить комментарий Имя: Email: Содержание комментария: Код с картинки: Отправить комментарий См. в других словарях 1. leflunomide   Лефлуномид*Активированный угольСнижает эффект, препятствуя всасыванию и стимулируя выведение через кишечник.Диклофенак*На фоне лефлуномида, ингибирующего CYP2C9, замедляется биотрансформация и увеличивается (до полуторакратной) концентрация в крови.Колестирамин*Снижает эффект, препятствуя всасыванию и стимулируя выдение через кишечник.Метотрексат*Увеличивает (взаимно) риск поражения печени (сочетанное применение не рекомендуется).Рифампицин*Ускоряет биотрансформацию (индуцирует CYP3A4) и повышает содержание в крови активного метаболита с возможным усилением эффекта (при сочетанном применении необходима осторожность). ... Взаимодействие лекарств Вопрос-ответ: Что такое leflunomide Значение слова leflunomide Что означает leflunomide Толкование слова leflunomide Определение термина leflunomide Ссылка для сайта или блога: Ссылка для форума (bb-код): Самые популярные термины 1 азоксимера бромид 2197 2 dydrogesterone 898 3 omalizumab 751 4 tenecteplase 744 5 peginterferon alfa-2a (40 kd) 736 6 rituximab 733 7 ranibizumab 710 8 mycophenolate mofetil 709 9 erlotinib 690 10 alteplase 651 11 dornase alfa 650 12 tocilizumab 622 13 тамоксифен 600 14 дидрогестерон 590 15 диоксотетрагидрокситетрагидронафталин 550 16 dydrogesterone + estradiol 522 17 абциксимаб 499 18 абакавир + ламивудин + зидовудин 497 19 абакавир 492 20 аденозин 490 © 2016 - 2024 www.terminy.info Все права защищены Контакты Использование любых материалов, размещённых на сайте, разрешается при условии ссылки. При копировании материалов со страницы сайта www.terminy.info – обязательна прямая открытая для поисковых систем гиперссылка.