Действующие вещества - bevacizumab

Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка.Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.ФармакологияФармакологическое действие противоопухолевое. Связывается с VEGF и предотвращает взаимодействие VEGF с его рецепторами (Flt-1 и KDR) на поверхности эндотелиальных клеток. Взаимодействие VEGF с его рецепторами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и образованию новых кровеносных сосудов на моделях ангиогенеза in vitro.

Введение бевацизумаба на моделях ксенотрансплантата раковой опухоли прямой кишки у мышей с мутацией nu (главные проявления мутации nu — отсутствие тимуса и шерстяного покрова) приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.Фармакокинетика. При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг в течение 90 мин его фармакокинетика была линейной.

При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 нед, или каждые 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг объем распределения составил 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно. После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной молекулы IgG1. Клиренс бевацизумаба варьирует в зависимости от массы тела, пола и опухолевой нагрузки.

После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба составлял 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному T1/2 — 1,4 дня и конечному T1/2 — 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот T1/2 аналогичен конечному T1/2 человеческого эндогенного IgG1, который составляет 18–23 дня.

У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними значениями лабораторных показателей.Не выявлено значимых различий фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьДанных по оценке канцерогенного действия бевацизумаба у животных и человека нет.Бевацизумаб может влиять на фертильность. Дозозависимое снижение массы яичников и матки, пролиферация эндометрия, изменение менструального цикла, задержка развития фолликулов и отсутствие прогестерона отмечались у самок обезьян cynomolgus при введении бевацизумаба в дозах 10 или 50 мг/кг в течение 13 или 26 нед.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.Бевацизумаб в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом (Лейковорином) (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим колоректальным раком (мКРР) статистически значимо увеличивает общий период выживания с 15,6 до 20,3 мес (р=0,00004) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания с 6,2 до 10,6 мес (р200/110 мм рт. ст.), по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, превышающие 110 мм рт. ст., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 мм рт.

 ст. Частота гипертензии 3 и 4 степени (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше.

Так, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 и 4 степени (в соответствии с NC–CTC) составляла 21% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, у пациентов, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% против 1,8%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой 3,5 г/сут) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 пациентов (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба.

Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со среднеи сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии .