Действующие вещества - voriconazole

7 Кандидозная септицемияB37.8 Кандидоз других локализацийB44.0 Инвазивный легочный аспергиллезB44.7 Диссеминированный аспергиллезB49 Микоз неуточненныйКод CAS137234-62-9Характеристика вещества ВориконазолПротивогрибковое средство системного применения из группы триазолов.Белый или светлоокрашенный порошок. Молекулярная масса 349,31.ФармакологияФармакологическое действие противогрибковое.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного цитохромом Р450 гриба (эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола). Вориконазол проявляет бóльшую селективность по отношению к цитохром Р450-зависимым ферментам гриба, чем к различным цитохром Р450-зависимым ферментным системам млекопитающих.

Вориконазол активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger), Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans, а также С. parapsilosis и С. tropicalis) и в отношении патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, в т.

ч. Scedosporium apiospermum (бесполая форма Pseudallescheria boydii) и Fusarium spp., включая Fusarium solani, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.

, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Candida spp., в т.ч. C. lucitaniae, C. guilliermondii, а также Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp.

, Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Выявлена активность in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp.Активность вориконазола была продемонстрирована in vivo у нормальных и иммунокомпрометированных морских свинок с установленными системными инфекциями, вызванными Aspergillus fumigatus: отмечалось пролонгирование выживаемости инфицированных животных и снижение микологической тяжести процесса в пораженных органах.

Активность продемонстрирована также у иммунокомпрометированных свинок с легочной инфекцией, вызванной Aspergillus fumigatus.Лекарственная устойчивость. Частота развития резистентности к вориконазолу для разных грибов неизвестна. Грибковые изоляты со сниженной чувствительностью к флуконазолу или итраконазолу проявляют также сниженную чувствительность к вориконазолу, что свидетельствует о перекрестной резистентности, которая может отмечаться между этими азолами.

Релевантность перекрестной резистентности и клинического эффекта охарактеризована не полностью. В клинических случаях, когда азолы демонстрировали перекрестную резистентность, могло требоваться их использование для альтернативной противогрибковой терапии.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьВ двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс использовали пероральные дозы вориконазола 6, 18 и 50 мг/кг, или 0,2; 0,6 и 1,6 рекомендованной поддерживающей дозы (РПД) в пересчете на мг/м2, у мышей — 10, 30 и 100 мг/кг, или 0,1; 0,4 и 1,4 РПД в пересчете на мг/м2.

Гепатоцеллюлярные аденомы были зафиксированы у самок крыс при дозе 50 мг/кг и гепатоцеллюлярные карциномы — у самцов крыс при дозах 6 и 50 мг/кг. У мышей гепатоцеллюлярные аденомы были обнаружены у самцов и самок, гепатоцеллюлярные карциномы — у самцов при дозах вориконазола, эквивалентных 1,4 РПД.In vitro вориконазол демонстрировал кластогенную активность (главным образом разрыв хромосом) на культуре клеток лимфоцитов человека.

Вориконазол не проявлял генотоксичности в тесте Эймса, тесте на клетках яичника китайского хомячка, микроядерном тесте у мышей, тесте внепланового синтеза ДНК.Вориконазол вызывал снижение частоты наступления беременности у крыс при дозах 50 мг/кг, или 1,6 РПД. Это наблюдение было статистически значимо только в предварительном исследовании, но не в расширенном исследовании фертильности.

ФармакокинетикаФармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и у больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма и характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение экспозиции.

По расчетам, повышение пероральной дозы у здоровых людей с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению экспозиции (AUCτ — площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) в среднем в 2,5 раза, при повышении вводимой в/в дозы с 3 мг/кг 2 раза в сутки до 4 мг/кг 2 раза в сутки экспозиция увеличивается в 2,3 раза.

При в/в или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата и равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Фармакокинетические свойства вориконазола сходны при пероральном приеме и в/в введении. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; Cmax достигается через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUCτ снижаются на 34 и 24% соответственно.

Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение ЛС в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола («слабые метаболизанты») можно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом экспозиция (AUCτ) вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом («экстенсивные метаболизанты»).

У гетерозиготных «экстенсивных метаболизантов» AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола.

Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, менее 2% выводится в неизмененном виде с мочой. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч как после перорального, так и в/в применения.

Терминальный Т1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или элиминацию вориконазола.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовПол. При многократном пероральном применении вориконазола Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет).

Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) не выявлено. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.Возраст. При повторном пероральном применении Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) были на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) не выявлено.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется.Средние равновесные концентрации в плазме у детей, получавших вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получавших вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч (1186 нг/мл у детей, 1155 нг/мл у взрослых).

В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкой (Cl креатинина 41–60 мл/мин) до тяжелой (Cl креатинина

См.

Вориконазол, Fluconazole, Letrozole, Летрозол, Флуконазол, Alprazolam .